Cuando en marzo de 2019 el Doctor en Ciencias, Luis C. Velázquez Pérez afirmaba ante la creación en La Habana de la Red Panamericana de las Ataxias Hereditarias, que ello era una prueba palpable del desarrollo de una conciencia en el mundo sobre la necesidad de encauzar todos los esfuerzos a una terapia; lo hacía además desde el compromiso y la consagración de haberse dedicado por casi 30 años al estudio de esta enfermedad.
“El termómetro marca una nueva era en las investigaciones, ya encaminadas a la búsqueda de un tratamiento. Se han descubierto biomarcadores de alto valor científico, se conocen más los mecanismos productores de estas enfermedades, y los sitios por donde inicia la degeneración aún antes de que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad”, aseguraba el científico, hoy presidente de la Academia de Ciencias de Cuba y quien fuese por dos décadas director del Centro para la Investigación y Rehabilitación de Ataxias Hereditarias de Holguín (CIRAH).
Una ruta trazada que no se detuvo pese a la llegada de la pandemia de covid-19, pues este es un campo de incesante investigación científica, dijo a Cubadebate el experto.
“Las ataxias hereditarias son un grupo de enfermedades degenerativas del sistema nervioso, tanto central como periférico, que tienen un curso progresivo e invalidante a través del tiempo y van produciendo una discapacidad motora en las personas que las padecen. Ello los lleva a la silla de ruedas, encamamiento y muchas fallecen por la presencia de enfermedades intercurrentes, es decir enfermedades respiratorias, bronconeumonías, entre otras”, explicó Velázquez Pérez.
Agregó que en el mundo se reconocen casi 50 formas moleculares de las Ataxias Espinocerebelosas, de ellas la Ataxia SCA3 o enfermedad de Machado Joseph es la más frecuente y le sigue la Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2, de la cual Cuba es el país que en el mundo concentra la mayor cantidad de enfermos y descendientes en riego de enfermar.
De acuerdo con el neurocientífico, la edad promedio de inicio de esta enfermedad es alrededor de los 30 años, aunque se pueden afectar personas más jóvenes, incluyendo niños.
“Se caracteriza por trastornos de la coordinación, del equilibrio, de la marcha, del lenguaje, que van empeorando a través del tiempo”, refirió.
Es una enfermedad causada por una mutación en el brazo largo del cromosoma 12—abundó el experto—, que produce una alteración genética, la cual conlleva a que se produzca la muerte de neuronas, de estructuras fundamentalmente del cerebelo y de otras partes del sistema nervioso dando lugar a los síntomas mencionados.
Es válido tener en cuenta que el cerebelo es una estructura pequeña que concentra más de la mitad de las neuronas del cerebro e interviene sobre todo en las funciones motoras y cognitivas del ser humano.
“Pero esa mutación también es capaz de producir otras enfermedades degenerativas como párkinson, esclerosis lateral amiotrófica, demencia fronto temporal, o sea que hay una asociación de una mutación que provoca varias enfermedades como estas”, explicó.
Esto, consideró el profesor Velázquez Pérez, la hace ser una enfermedad muy interesante y Cuba cuenta con liderazgo a nivel mundial en su estudio. “Siempre que se habla de ataxia en cualquier lugar del mundo se recurre a la experiencia del grupo de investigadores cubano”, afirmó.
Pero, ¿por qué colocar las ataxias dentro de las prioridades de la investigación científica de la isla?
El Doctor Luis Velázquez. Foto: Juan Pablo Carreras/ACN.
En Cuba existen las prevalencias más altas a nivel mundial, así como la incidencia también, con casi 200 familias afectadas. Nos referimos a la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA 2), apuntó el entrevistado.
Estadísticas sanitarias apuntan que la prevalencia a nivel mundial de las ataxias hereditarias es aproximadamente de 3 a 5 casos por 100 000 habitantes. Pero en Cuba esta prevalencia es superior a los 30 casos por 100 000 habitantes.
“Estamos hablando de una enfermedad hereditaria. Es decir que tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que cada descendiente de una persona enferma tiene un riesgo a priori de un 50% de desarrollar la enfermedad”, dijo.
Especialmente, la provincia de Holguín, en el oriente cubano, reúne la mayor cantidad de enfermos, aunque se ha ido distribuyendo a nivel nacional, sobre todo en la región occidental y más en la capital con el paso de los años.
“Hay que recordar que Holguín aporta aproximadamente el 15% de toda la población que emigra hacia la capital, y esa es una de las razones por las cuales La Habana tiene varios pacientes”, refirió el académico titular.
La tasa en relación al número de enfermos en este territorio supera los 50 casos por 100 000 habitantes.
En un artículo científico publicado en abril del 2020 en los Anales de la Academia de Ciencias de Cuba, bajo el título “Ataxias hereditarias y COVID-19: posibles implicaciones fisiopatológicas y recomendaciones”, por los científicos Luis C. Velázquez Pérez, Yaimeé Vázquez Mojena, Roberto Rodríguez Labrada, se plantea que “dentro de las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA, del inglés autosomal dominant cerebellar ataxias), las espinocerebelosas (SCA, del inglés spinocerebellar ataxia) son las más frecuentes, y de ellas actualmente se conocen casi 50 formas moleculares diferentes”.
“Son más frecuentes la SCA3 y la SCA2. Existe también un número importante de formas recesivas, entre las cuales la más frecuente es la ataxia de Friedreich, además de otras formas como la ataxia telangiectasia y la que se produce por déficit de vitamina E”, apunta el texto.
La publicación explica que estas ataxias agrupan en el país a casi 1000 enfermos y cerca de 10 000 descendientes en riesgo de enfermar. La provincia de Holguín presenta la frecuencia mayor, que supera el 96,4% de los enfermos, y el 95,7 % de las familias con ataxias autosómicas dominantes pertenecen a la forma molecular SCA2, es decir la ataxia espinocerebelosa tipo 2.
Una idea del impacto de este tipo de ataxia nos la puede dar los resultados de un estudio epidemiológico nacional, realizado en los años 2017 y 2018, que permitió definir la existencia de 848 casos (87,42 %), pertenecientes a 124 familias diagnosticadas con SCA2.
¿Por qué Cuba, y en particular Holguín, tiene la mayor prevalencia de este padecimiento?
Doctor en Ciencias Roberto Rodríguez Labrada. Foto: Lisandra Cardoso Montaner/Juventud Rebelde.
El Doctor en Ciencias Roberto Rodríguez Labrada, hoy director adjunto del Centro de Neurociencias de Cuba (CNEURO), y con una amplia trayectoria en el estudio de esta enfermedad, explica que desde hace años se realizan estudios históricos, epidemiológicos y genéticos en el país que analizan esta interrogante.
De acuerdo con el experto, la hipótesis más sustentada es que existe un efecto fundador de la mutación. “Todo parece indicar que, desde la época colonial, siglo XVII, entró al país un colonizador con la mutación o un estado premutacional del gen. Ello —unido a las condiciones socioculturales de esta región para la fecha, matrimonios consanguíneos, ciclos cerrados de reproducción en busca de sostener los bienes y las riquezas de las familias acaudaladas— pudo traer como consecuencia que se incrementara la frecuencia de la mutación en esta población.
Estudios genéticos realizados en el Centro para la Investigación y la Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias (CIRAH) demuestran que hay similitudes entre el gen de pacientes cubanos y el de españoles, lo cual favorece la hipótesis de que vino importado de España, refirió.
“En respuesta a este problema de salud, Cuba creó el CIRAH, del cual tuve el honor de ser el fundador y dirigirlo por más de 20 años”, apuntó a Cubadebate Velázquez Pérez.
Esa institución—rememora— llegó a convertirse en la única unidad de ciencia e innovación dedicada a la asistencia médica y la investigación científica de esta enfermedad, una de las pocas a nivel mundial y la primera en América Latina.
“El CIRAH se ha convertido en un espacio de ciencia con una política diseñada desde el primer momento de fundado, caracterizada por la captación, formación y desarrollo de un potencial humano científico, con entrenamientos tanto en Cuba como en otras regiones del mundo. Ello ha hecho que sean un grupo de científicos de alto nivel, con el cual cuenta el país para enfrentar este tipo de investigaciones”, destacó el profesor.
A su juicio, un gran mérito ha sido que a 800 km de la capital exista un centro que ha convertido a Cuba en líder en el mundo en las investigaciones de estas enfermedades, que ha formado además 13 Doctores en Ciencias, quienes hoy continúan desarrollando esas investigaciones.
El CIRAH, dijo, es una institución que en su trayectoria ha recibido alrededor de 50 premios nacionales, dentro de ellos: los de la Academia de Ciencias de Cuba y el Premio anual nacional de Salud principalmente; y es un centro que ha colocado a Cuba en materia de producción científica sobre las ataxias, específicamente en la ataxia espinocerebelosa tipo 2, en el segundo lugar a nivel mundial, superada solo por algunos países de Europa.
Si bien la labor del centro se concentró en un primer momento en la provincia de Holguín— sostuvo el científico—, hoy el trabajo investigativo y asistencial se ha extendido hasta la región centro occidental. “Era una deuda que existía, porque la atención estaba polarizada hacia la región oriental, aunque es la más afectada. Hoy se cuenta con grupos de investigación y de rehabilitación en varios hospitales de la capital y en un grupo de instituciones se están desarrollando investigaciones como en el Centro de Neurociencias de Cuba, el Instituto de Neurología y Neurocirugía y en el Hospital Comandante Manuel Fajardo, donde existe un grupo de especialistas dedicados a la rehabilitación intensiva de estos pacientes”, refirió.
Grupo de especialistas dedicados a la rehabilitación intensiva de estos pacientes en el Hospital Comandante Manuel Fajardo. Foto: Cortesía entrevistados.
Agregó Velázquez Pérez que “precisamente los méritos y la trayectoria del CIRAH y los investigadores cubanos, fueron esenciales en el hecho de que en 2019 un grupo de científicos de Estados Unidos, de diferentes países de América Latina como Brasil y México, y de Europa, fundamentalmente de Alemania, decidieron que se creara la Red Panamericana de Ataxias Hereditarias”.
“A Cuba, por decisión de todos ellos, le ha correspondido la dirección y conducción de la red, que busca integrar a los especialistas en la región de las Américas y luego en una red mundial, para buscar alternativas terapéuticas dirigidas a modificar el curso y la progresión de la enfermedad”, señaló.
El pasado mes de abril, el congreso BioHabana 2022 acogió la segunda reunión de dicha red, refirió el experto.
Fruto de esta alianza, el CIRAH tiene actualmente proyectos de colaboración con grupos multinacionales de Estados Unidos, Alemania, México, Brasil, entre otros, y eso ha hecho que haya una proyección internacional notable con importantes resultados, dijo.
Ciencia que no se detiene
Centro para la Investigación y la Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias (CIRAH). Foto: Archivo/Cubadebate.
Hasta el momento, las ataxias siguen siendo enfermedades huérfanas de tratamiento curativo. No existen todavía medicamentos que ralenticen notablemente el curso de la enfermedad. Sin embargo, son numerosos los esfuerzos de la comunidad científica cubana en ese sentido, con varios ensayos clínicos desarrollados de diversos tratamientos farmacológicos para la enfermedad.
En ese sentido, Rodríguez Labrada explicó a Cubadebate que en el Congreso BioHabana 2022 fueron presentados los resultados del ensayo clínico desarrollado con el fármaco neuroprotector NeuroEPO en sus fases I y II, en pacientes cubanos con ataxia espinocerebelosa tipo 2.
El estudio—dijo el neurocientífico— se realizó en Holguín en el CIRAH.
“Los resultados fueron muy alentadores, una vez que demostraron que el tratamiento es seguro y tolerable en los pacientes durante seis meses. En relación al beneficio clínico, comprobamos que el tratamiento durante seis meses tiene un efecto beneficioso sobre las funciones cognitivas de los pacientes evaluados, en este caso con marcadores electrofisiológicos específicos, como son el estudio electrofisiológico de los movimientos oculares”.
En relación con la severidad de la ataxia— apuntó el experto— se encontraron evidencias pequeñas de que el fármaco mejora la enfermedad, pero, insistió, solamente fueron seis meses de tratamiento.
“El nivel de resultados que obtuvimos para este periodo de tiempo, y en solo 34 pacientes que fueron incluidos en el ensayo, nos permite creer que esto no es definitivo y es necesario un segundo estudio; y eso es lo que estamos organizando en estos momentos”, puntualizó Rodríguez Labrada.
En resumen—sostuvo— las evidencias clínicas en torno al efecto del tratamiento sobre el síndrome cerebeloso, o sobre la ataxia en sí, fueron sugestivas de algún efecto clínico beneficioso, pero este debe ser comprobado en un segundo estudio más grande, con mayor número de pacientes y un año de duración.
“Por eso es que está ya en manos de la agencia reguladora cubana, el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (Cecmed), un protocolo para la valoración de un ensayo clínico Fase 3, en 80 pacientes con ataxias hereditarias autosómicas dominantes en Cuba, durante un año”, enfatizó.
El tratamiento hoy de estos pacientes consiste en terapia física; o sea rehabilitación, fisioterapia, ejercicios físicos. Cuba tiene un programa integral de rehabilitación de estas ataxias que fue creado en Holguín hace varios años, en el CIRAH y que se ha extendido a otras instituciones del país como el Hospital Fajardo, el Julito Díaz y el Centro Internacional de Restauración Neurológica (Ciren), en La Habana.
“La rehabilitación es hasta el momento el tratamiento más efectivo. El ejercicio bien dosificado ha reportado hasta un 70 % de mejoría. Combinado con terapia farmacológica, también ha demostrado efectividad en cuanto a una mayor calidad de vida. Otros medicamentos, resultado de ensayos clínicos, que hoy se emplean por los pacientes cubanos son el sulfato de cinc y el Compvit-B, cuyos resultados han sido muy beneficiosos para mejorar alteraciones sensoriales, incluso en estadios previos al desarrollo de la enfermedad ”, dijo el investigador.
Todos los medicamentos que hoy se aplican en estos pacientes son fármacos sintomáticos, dirigidos a atenuar, controlar los diferentes síntomas que provoca la enfermedad, remarcó.
Justamente en medio del embate del virus, la Red Cubana para el Estudio de las Ataxias Hereditarias, que incluye especialistas de diferentes provincias de la región oriental central y occidental del país, continuó su quehacer. Gracias a esta red se pudo realizar la actualización de un estudio epidemiológico nacional y también dos investigaciones relacionadas con el impacto de la covid-19 en los pacientes con ataxias hereditarias de Cuba.
Los resultados del primer estudio relacionados con la covid fueron publicados en la revista The Cerebellum, donde se demostró la repercusión que en el orden motor y psicológico produjo la enfermedad en un alto porcentaje de estos pacientes. Este estudio incluyó alrededor de 300 pacientes de todo el país.
Un según estudio evolutivo, al año del primero, fue realizado también de conjunto con la Red Cubana de Ataxias, donde se demostró el incremento en el número de sujetos que enfermaron como resultado de la nueva ola y también el impacto de la enfermedad sobre las funciones motoras de coordinación marcha y equilibrio en los sujetos que enfermaron, no así en los que no desarrollaron la covid-19.
Lo cierto es que varias investigaciones demuestran que hay una predisposición genética en la población general del país para esta enfermedad, razón por la que su estudio sigue siendo obligatorio.
Resulta particularmente alentador en ese camino el proyecto nacional sobre marcadores en el campo de las ataxias hereditarias, que pertenece al programa nacional de neurociencia y neurotecnología y el cual conduce el profesor Velázquez Pérez.
Es una enfermedad causada por una mutación en el brazo largo del cromosoma 12—abundó el experto—, que produce una alteración genética. Foto: Redacción Médica.
“Los biomarcadores son parámetros biológicos que permiten cuantificar la progresión de una enfermedad o la variación que puede existir en determinado comportamiento de la misma cuando se usan intervenciones, por ejemplo, ensayos clínicos”, explicó el académico.
Agregó que los investigadores del centro “tuvimos la oportunidad de describir algo que se conoce como estadio preclínico o prodrómico de la enfermedad, que no es más que el diagnóstico de esta antes de que el individuo desarrolle las manifestaciones clínicas de la misma, trastornos de coordinación, en el equilibrio, la marcha...”.
Ello—enfatizó— permite desarrollar un diagnóstico temprano, basado en que es una enfermedad hereditaria, donde hay una mutación, así como describir qué parámetros objetivos existen que nos permitan evaluar el comportamiento de la enfermedad a través del tiempo y nos posibiliten diseñar una estrategia de tratamiento.
“El centro cuenta con la tecnología que permitió identificar en los descendientes de los enfermos la presencia de la mutación, y al encontrarla se empezaron a hacer un grupo de estudios (electrofisiológicos, clínicos, moleculares, bioquímicos, imagenológicos) que identificaron el estadio prodrómico de la enfermedad. En el 2014 se publicaron los primeros resultados en la revista The Lancet Neurology, una publicación científica que tiene un factor de impacto por encima de 40 aproximadamente”, apuntó Velázquez Pérez.
Esta es un área, comentó, en la que los investigadores cubanos trabajan hoy de conjunto con varios científicos, incluyendo un grupo de Estados Unidos y Alemania, en un proyecto de colaboración para la evaluación de marcadores basados en sensores portátiles colocados externamente en las personas, que detectan distintas señales de movimiento y trasmiten esta información inalámbricamente a un equipo portátil que cuantifica los principales trastornos de la marcha, la postura, el equilibrio, entre otros aspectos.
Sobre los principales resultados de la investigación cubana sobre biomarcadores y diagnóstico temprano de la ataxia comentó que se trata de un estudio integrador, transversal y longitudinal de más de 20 años, desarrollado por el equipo de trabajo del CIRAH.
Dijo que se encontraron biomarcadores neurofisiológicos fundamentalmente, que se clasificaron en biomarcadores preclínicos, aquellos biomarcadores que se pueden identificar desde estadios previos al desarrollo de la enfermedad en los sujetos portadores de la mutación SCA2 antes que tengan los síntomas y signos clínicos de la ataxia.
Estudios a pacientes en el Centro de Investigación y Rehabilitación de las ataxias hereditarias (Cirah).
El académico mencionó que dentro de esos biomarcadores los principales son los que cuantifican los movimientos oculares sacádicos (aquellos movimientos rápidos e intermitentes que realizan los ojos para poder seguir la línea y para que la palabra que queremos leer quede enfocada en la fóvea, es decir, en la parte de mayor visión de la retina).
Además, hay otros que cuantifican los trastornos de conducción central de la vía corticoespinal, formada por los axones de las neuronas motoras.
Otro tipo de biomarcadores hallados—precisó— fueron los de progresión (surgen desde la corteza motora), “que son los que permiten cuantificar cómo la enfermedad va cambiando a través del tiempo, los niveles de severidad que ocurren en las diferentes estructuras, periféricas y centrales del sistema nervioso”.
Mencionó además los biomarcadores electrofisiológicos de daño genético, que son los que permiten tener una información objetiva de la afectación tóxica del daño genético sobre diferentes estructuras del sistema nervioso.
“Hay otros que combinan todas las alteraciones que se llaman biomarcadores multimodales”, precisó.
“Tales resultados constituyen aportes al estudio y diagnóstico de las ataxias en Cuba y el mundo”, afirmó el prestigioso investigador
Cuba presenta la población mejor estudiada a nivel mundial para esta enfermedad, un camino en el que no ceja la ciencia cubana.
Se trata de— como escribiese la periodista cubana Hilda Pupo en el prólogo del libro “Las ataxias en Cuba. Biografía de un proyecto”, del profesor Velázquez Pérez— “cambiarles la suerte a los marcados por el azar genético”.
Las ataxias en Cuba. Biografía de un proyecto, es un texto publicado por la Editorial Científico-Técnica, que recoge la historia de un equipo de científicos que durante más de 20 años trabajan en la búsqueda de una terapéutica para detener la progresión de la Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2, enfermedad en la que Cuba concentra la mayor cantidad de enfermos a nivel mundial.
Colectivo del Centro para la Investigación y Rehabilitación de Ataxias Hereditarias de Holguín (CIRAH).